A história de Alien: Colonial Marines está um tanto ligada à programação oficial de filmes da franquia. O filme se passa após o segundo filme e conta a história de um grupo de sobreviventes que enfrentam uma terrível corrida. Embora o enredo não seja muito rico, ainda é muito adequado para esse tipo de jogo. Claro, o mais importante aqui é matar essas criaturas. 

Desta vez, os jogadores assumem o papel dos fuzileiros navais coloniais, um ramo especial das forças armadas dos EUA responsável por operações militares em regiões extraterrestres. 

Você joga como um recruta recém-designado para um esquadrão que investiga o desaparecimento da nave espacial Sulaco (que aparece no segundo filme da série Alien). O jogo recria diversos ambientes dos filmes, além de itens e armas usados nas quatro séries de filmes estreladas pela tenente Ellen Ripley e a criatura mais perigosa do universo.