Você joga na pele de um lutador desconhecido, que, ao salvar o tatuador e lutador Manny das mãos de alguns policiais corruptos, é apresentado ao submundo das lutas ilegais. O protagonista do game pode ser criado e personalizado por você, e, à medida que lutas são vencidas na modalidade carreira, novos acessórios e itens para a personalização são habilitados.

Os estilos de luta em Def Jam: Fight for NY: The Takeover são ao todo cinco: Kickboxing, Street Fighting (briga de rua), Submission, Wrestling e Martial Arts (artes marciais), cada um com suas peculiaridades. Em relação a Fight for NY, o título ainda apresenta novos golpes, como a possibilidade de montar em seu oponente e golpeá-lo, ou jogar areia em seus olhos, quando você está em desvantagem.