Ele encontra a tripulação mutilada por criaturas tenebrosas, os Necromorfos, e infectada por um antigo flagelo alienígena. De repente, não era preciso mais se preocupar em reparar a nave, mas, sim, sobreviver a qualquer custo. Em sua fuga, acaba destruindo o marcador, sendo o único sobrevivente e traído por sua companheira de equipe, Kendra Daniels.

A saga principal segue como um terror de sobrevivência em terceira pessoa, com amplo sistema de melhorias de armas. Além disso, conta com momentos de puzzle baseados na física dentro do ambiente. A cobertura é um dos destaques junto com o traje de integração de recursos (RIG), o qual fornece informações sobre saúde e oxigênio.