Joel, o único sobrevivente que perdeu sua filha adolescente quando o apocalipse começou, está em uma missão para tirar Ellie, de 1 ano da quarentena. A jovem é a única pessoa conhecida por ser imune ao fungo e deve se recuperar. Mas para isso, Joel deve viajar pelos Estados Unidos até um hospital onde possa ser desenvolvido um medicamento. Durante a jornada, os dois encontraram vários perigos, incluindo criaturas famintas e mercenários que estavam dispostos a atirar primeiro e fazer perguntas depois. 

A história acompanha o desenvolvimento da relação entre Joel e Ellie, inicialmente ambivalente e relutante. A dinâmica entre eles torna-se uma relação pai-filho enquanto superam desafios e lutam pela sobrevivência. O jogo também destaca a capacidade de reconstruir o mundo diante da tragédia, com heróis redescobrindo a natureza e se conectando com a vida selvagem, sinais de esperança para o futuro, mesmo em meio ao caos e à destruição. 

O jogo se passa 20 anos após a destruição da civilização moderna, que entrou em colapso devido a uma mutação fúngica que transformou os hospedeiros humanos (ou infectados) em seres perigosos com tendências canibais, ou seja, zumbis fugitivos.