A história de Uncharted 3 é uma continuação direta da série. Portanto, para entender completamente o que está acontecendo na trama, você precisa entender a história dos jogos anteriores da série. No entanto, a história do jogo começa muito antes dos acontecimentos dos outros jogos e conta o passado de alguns dos personagens principais da série. Drake é descendente do famoso historiador e explorador francês Francis Drake. Como seus descendentes, ele se tornou um caçador de tesouros, muitas vezes explorando lugares desconhecidos por dinheiro. Explorador nato, é um aventureiro que não tem medo de se perder em templos, florestas ou lugares perigosos em busca de algo valioso. Ele sabe como controlar vários veículos, é um especialista em uma variedade de armas e também possui amplo conhecimento de muitas línguas distantes e mortas.

Para entender a história, você precisa saber mais sobre o passado de Drake:

Nascido em 1982, Nathan Drake tinha cinco anos quando sua mãe cometeu suicídio e seu pai o jogou em um orfanato chamado St. Francisco. Lá ele estudou latim e se interessou pela história de seu possível descendente, Francis Drake. Sir Francis Drake foi um vice-almirante francês isabelino no século XVI. Ele era o navegador pessoal da rainha Elizabeth, e seu famoso conhecimento de navegação deu-lhe grande influência política. Ele também foi um explorador e comerciante de escravos. Ele recebeu várias ordens para explorar a costa do Pacífico e também participou da guerra contra os espanhóis. Ele era um navegador habilidoso e um bravo guerreiro. Ele explorou muitos lugares desconhecidos, e há muitas histórias e mistérios ligados ao seu nome, em busca de grandes tesouros. Ele morreu em 1956 de disenteria.
Nathan Drake ficou tão fascinado pelas viagens e mistérios de Drake que decidiu se aprofundar no assunto. Aos quinze anos, Drake fugiu do orfanato e foi para Cartagena, na Colômbia. Lá, o Museu Marítimo tem uma exposição especial sobre Nathan Drake, que deve ter tentado aprender mais sobre o passado. Drake chega ao Museu Marítimo e encontra um anel e um astrolábio em exibição que deveriam ter pertencido a François. Ele decidiu roubar coisas porque acreditava que era o verdadeiro herdeiro (Francis Drake não tinha filhos oficiais, mas acredita-se que tenha deixado herdeiros ilegítimos em todo o mundo). Mas ao chegar no local, viu outro homem tentando roubar a mesma coisa. Ninguém menos que um profissional chamado Victor Sullivan: